Гепатит Е (ГЕ), согласно материалам ВОЗ, является наиболее часто встречающимся острым вирусным гепатитом среди взрослого населения в гиперэндемичных регионах тропического и субтропического пояса. ГЕ выделен в этиологически самостоятельный тип только в 80-е годы. Вместе с тем, ГЕ не может рассматриваться как новая, ранее не существовавшая инфекция. Ретроспективно на основании анализа эпидемических вспышек энтерального гепатита в XIХ и первой половине XX столетия можно предположить, что это были вспышки не ГА, а ГЕ (Schwartz Е., Oalun Е 1994). Об этом свидетельствует преимущественное вовлечение молодого взрослого, а не детского населения, и избирательно тяжелое фульминантное течение у беременных женщин. Такие вспышки в те времена регистрировались не только в странах Азии, но и в Европе. Допускают, что в более ранний период ГЕ имел повсеместное эпидемическое распространение, в значитель1ной мере предшествуя эпидемическому распространению ГА. Этому в известной мере соответствуют данные итальянских авторов о преобладающей частоте выявления маркеров HEV-пастинфекции у лиц пожилого возраста, старше 50-60 лет (Coppola R.C. et al., 1996; Pretolani S. et al, 1996). В странах Европы, по мере улучшения социальных условий жизни населения, эпидемические вспышки ГЕ прекратились, сохранившись во многих развивающихся странах Азии (Purcell R.H., 1994).

Этиология.

Важной вехой в выделении ГЕ в качестве нозологически самостоятельной единиinu явился пересмотр этиологии широко известной водной эпидемии вирусного гепатита в Нью-Дели (Индия) в 1955-56 гг. Эту эпидемию, охватившую более 29.000 человек, в свое время расцедли как вспышку ГА. Однако уже тогда обратили внимание на несвойственную ГА клинико-эпидемиологическую характеристику вспышки: преимущественное вовлечение взрослого населения, избирательную тяжесть течения у беременных женщин. Окончательно природа вспышки была пересмотрена уже в 80-е годы на основании ретроспективной индикации специфических 1ркеров HAV в замороженных образцах крови, хранившихся в морозильных камерах более четчрп века. В этих пробах анти-HAV IgM отсутствовали, однако почти во всех образцах были обнаружкены поздние анти-HAV IgG, подтверждавшие более раннюю встречу с вирусом ГА и Защищенность этих лиц от HAV. Отсутствовали в пробах и маркеры HBV. Такие же результаты были получены при ретроспективном исследовании сохранившихся банков крови при аналогичных по своей характеристике вспышках во многих других странах Азии и Африки. Близкие результаты ретроспективного серологического скрининга были в свое время получены и в Среднеазиатских респубиках Советского Союза (Кетиладзе Е.С.) 1987). Стало очевидным, что, кроме HAV, существует, по крайней мере) еще один вирус гепатита человека с энтеральным механизмом заражения. Он получил условное обозначение эпидемического гепатита ни-А, ни-В (ГНАНВ) с фекально-оральным механизмом заражения.

Важным подтверждением этиологической самостоятельности эпидемического ГНАНВ явился опыт с самозаражением, проведенный М.С.Балаяном (1983). Через 36 дней после приема внутрь фильтрата экстракта фекалий больного эпидемическим ГНАНВ появились клинические признаки острого гепатита среднетяжелого течения с повышением АлАТ, а в выделениях были обнаружены характерные вирусоподобные частицы (Бредли Д.В. и др. 1990). Опыт с самозаражением был повторен с такими же результатами и в более позднем периоде (Chauhan А.С. et а1., 1993). Новый вирус оказался инфекционным для макак рода cynos, которые явились адекватной экспериментальной моделью изучения ГЕ. Поскольку вирус гепатита Е (HEV) не удавалось поддерживать в культуре клеток, а его количество, получаемое от инфицированных людей и обезьян, было очень небольшим, природа HEV долгое время оставалась неизвестной. В 1990 г методом молекулярной гибридизации удалось получить вирусспецифический клон, который оказался близким, выделяемому из фекалий больных во время эпидемических вспышек в разных регионах Азии (Reyes J.R. et а1., 1990). В иммунно-электронно-микроскопических исследованиях была расшифрована структура HEV. В пробах были обнаружены сферические вирусоподобные частицы диаметром 27-37 нм, чаще 32-34 нм.

Вариабельность размеров частиц объясняют протеолитическим действием кишечных протеаз, расщепляющих HEV с трансформацией крупных вирусных частиц 32-37 нм в более мелкие 27-29 нм (Мукомолов С.Л. и др., 1992). Вирус однонитевой, РНК-содержащий, лишен оболочки. Методом иммунофлюоресцентной микроскопии в биоптатах печени контаминированных обезьян в цитоплазме гепатоцитов был выявлен HEAg. Классифицировать HEV, установить его таксономическую принадлежность пока окончательно не удается. Во всяком случае HEV существенно отличается от HAV и семейства пикорнавирусов в целом. HEV близок, но не идентичен с группой Caliciviridae (калициподобный вирус). Отмечают также его сходство с группой Togaviridae. Допускают, что HEV представляет самостоятельный род нового таксономически еще не установленного семейства вирусов (Балаян М.С., 1994; Bradley D.W., 1995; Koonin E.V., 1996). Сравнительно с HAV, HEV менее устойчив к разным факторам внешней среды, быстрее разрушается в лабораторных условиях (Фаворов М.О. и др., 1996). Оказалось, что иммунные реакции образцов HEV, полученных от больных разных регионов, не совпадают (ШахтильдянИ.В. и др.) 1990). Это подтверждает генетическую неоднородность HEV, существование разных генотипов. Разграничивают 3 основных генотипа; мексиканский и 2 азиатских (Бирма, Пакистан). В пределах этих генотипов изоляты, полученные в разных регионах, также не идентичны (Bradley D.W., Purdy М.А., 1994). Вместе с тем, все генотипы относятся к одному серотипу, что определяет возможность перекрестных серологических реакций (Arankalle V.A. et а1., 1993).

Эпидемиология.

ГЕ, как и ГА, относится к антропонозным инфекциям с фекально-оральным механизмом заражения. Источниками заражения являются лица с острой HEV-инфекцией, преимущественно безжелтушной или латентной формой. Путь передачи прежде всего водный, HEV называют water born hepatitis virus. Возможно и алиментарное заражение при употреблении в пищу термически недостаточно обработанных моллюсков и ракообразных. Описано заражение при употреблении китайских лекарственных трав, оказавшихся контаминированными HEV (Ishikawa К. et а1., 1995). В отличие от ГА, контактно-бытовой путь передачи реализуется крайне редко, во всяком случае семейные очаги не регистрируются (Robinson W.S 1990; Aggarwal R., Naik S.R., 1994). Это можно объяснить существенно меньшей концентрацией HEV в фекалиях, сравнительно с HAV. Неожиданно высоким оказалось число анти-HEV позитивных среди категорий больных с высоким риском парентерального заражения - отделений гемодиализа - 4.4-15.1%, гематологических больных с повторными переливаниями крови - 34%, а также наркоманов с внутривенным введением наркотическизх средств - 29% (Benanti F. et al., 1996; Dentico P. et al. 1996;MacedoG.etal., 1996). Вместе с тем согласно специально проведенным исследованиям, ГЕ, по крайней мере в США, не ассоциируется с инфекциями, передаваемыми парентеральным путем (Thomas D. et al. 1996).

Эпидемические вспышки. Наибольшую известность приобрели обширные водные вспышки эпидемического ГНАНВ в развивающихся странах Центральной и Южной Азии, Северной и Западной Африки и, частично, Центральной Америки (Molinie С., 1996). Они наблюдались в зонах с особенно значительной переуплотненностью населения и трудными условиями водоснабжения. Самая обширная эпидемия эпидемического ГНАНВ произошла на юге Китая в 1986 г, когда на протяжении 6 недель переболело около 120 тыс. человек (Uchida Т., 1992). Многотысячные водные вспышки ГНАНВ регистрировались в Таджикистане, Узбекистане, Киргизстане (Кетиладзе Е.С., 1987; Фаворов М.О. и др., 1989). Ретроспективно имеются, полагаем, достаточные основания считать, что широко известное эпидемическое распространение ГА среди контингента советских войск в Афганистане в 1980-88 гг фактически в значительной мере было обусловлено не ГА, а ГЕ (банк крови в тех условиях не формировался). Зависимость вспышек ГЕ от неблагоприятных условий жизни населения подтвердилась их возникновением уже в 80-е годы в Эфиопии, Судане, Сомали (Бредли Д.В., 1990).

Эпидемический процесс при ГНАНВ имеет эксплозивный характер с быстрым достижением максимального уровня распространения. Вспышки эпидемического ГНАНВ в основном возникают осенью, в сезон дождей и паводков крупных рек, характеризующихся высоким уровнем стояния грунтовых вод и загрязнением источников водоснабжения сточными водами. При этом дополнительным фактором может явиться нарушение режима хлорирования воды. На эндемичных территориях эпидемические подъемы ГЕ повторяются с интервалом в 5-8 лет, реже 1-2 года. Допускают, что ведущая роль в сохранении вируса между вспышками принадлежит больным и реконвалесцентам с затяжным течением инфекционного процесса. В исследованиях индийских авторов под контролем ПЦР было показано, что активная репликация HEV может сохраняться 45-112 дней. В эти сроки HEV-PHK обнаруживается в крови и фекалиях. Затяжное течение наблюдалось у немногих больных (10-15%). Они и могут способствовать поддержанию эпидемиреского потенциала HEV-инфекции (Nanda S.K. et а1 1995). Дополнительным подтверждением данной возможности может служить выявление HEV-PHK в системе канализации в межэпидеми1юский период (Yothikumar N. et а1., 1993). Допускакут также, что определенную роль в сохранещм HEV могут играть дикие грызуны, а также кошки (Каретный Ю.В., 1993; Фаваров М.О., 1996).

Возрастная структура. Характеризуется отчетливым преобладанием младшей части взросто населения (15-40 лет), преимущественно мужчин. Наиболее уязвимая для ГА возрастная упла- дети 5-10 лет, остается не пораженной, что подтверждается малой частотой выявления ^них анти-HEV (Wald А., 1995). По-видимому, это связано с относительно меньшей инфекционюстью HEV, сравнительно с HAV, более высокой пороговой инфицирующей дозой. Титр порогоой контаминации HEV в фекалиях составляет 107г, что на 2 порядка выше, чем при HAV. HEV, IBBK и HAV, можно целенаправленно прививать приматам. Однако, в отличие от ГА, спонтанного распространения в популяции обезьян ГЕ не имеет (Aggarwal R.,1992). Незащищенность определяет возможность возникновения повторных эпидемических вспышек среди взрослого населения молодого возраста.

Спорадическое распространение. В эндемичных регионах тропического и субтропического пояса регистрируется постоянно, особенно в условиях сельской местности. Этому соответствуют высокие показатели частоты выявления анти-HEV среди населения. Так, в Бирме среди доноров маркеры HEV выявлялись в 8% (Novicki M.J. et а1., 1996). В эндемичных регионах и при отсут1 ствии эпидемических вспышек ГЕ остается основным этиологическим типом гепатита, его доля в общей сумме острых вирусных гепатитов составляет 50-60% (Li R.-Ch. et а1. 1996; Yarbough P.O. et al., 1996). В развивающихся странах тропического и субтропического пояса HEV нередко протекает в сочетании с HAV, особенно у детей. В Индии такая HEV/HAV-коинфекция встречается в 27% и может приобретать тяжелое течение с угрозой летального исхода (Arora N.K. et а1.. 1996).

В высокоразвитых странах Европы предполагалась возможность развития исключительно завозной HEV-инфекции у лиц, незадолго до заболевания выезжавших в эпидемически неблагополучные регионы. Соответственно, ГЕ рассматривали как одну из причин "импортируемого гепатита", "гепатита путешественников" ("reisehepatitis"). Доля ГЕ в структуре гепатита развивавшегося у выезжавших в эндемичные регионы, составляла 25% (CowsagetP.et а1., 1996). Однако, как полагает D.W.Bradley ( 1990), это справедливо лишь в той мере, что в Европе эпидемические вспышки ГЕ, действительно, не наблюдаются. Вместе с тем, спорадическая заболеваемость регистрируется, что подтверждается закономерным выявлением анти-HEV среди здорового взрослого населения в 1-2% (Riter A. et al. 1994).

Относительно большая частота выявления маркеров HEV отмечается в странах Южной Европы. Так, в Италии HEV-инфицированных доноров оказалось 3.9% (Dentico P. et al. 1996). В Испании в некоторых районах положительные результаты индикации анти-HEV среди доноров выявлялись в 6.8%, что почти соответствует нижнему уровню показателей (7-17%), регистрируемым в эндемичных регионах (Jardi R. et al. 1993; Yarbough P.O. et al. 1994).

В странах Северной Европы также регистрируется спорадическое распространение ГЕ. В Нидерландах на польдерных территориях зарегистрированы даже микроочаги HEV-инфекции (Zaaijer H.L. et al., 1993). В Швеции установлена избирательная частота выявления анти-HEV среди больных хроническим гепатитом D, не выезжавших в эндемичные регионы (Sylvan S" Hellstrohl U., 1996). В США также регистрируется спорадический ГЕ (Kwo P.Y. et al., 1995), среди доноров анти-HEV выявляются в 1-5%, что даже чаще обнаружения анти-HCV (Dawson G.J. et а1., 1992). Причем более 1/3 здоровых людей, у которых были выявлены маркеры HEV, никуда не выезжали (Mast Е.Е. et а1., 1997). У анти-HEV позитивных доноров доказана так же активация Т-клеточной реакции, что косвенно подтверждает специфический характер антителообразования (Mackey К., HuffD., 1996).

Близкие результаты получены и в России. Суммарный показатель частоты выявления антиHEV в Москве составил 0.6% (Балаян М.С. и др., 1994). В профессиональных группах высокого риска заражения этот показатель оказался почти в 10 раз больше - 5%. Столь же высокой была и частота выявления анти-HEV среди кадровых доноров -5.2% и особенно высокой среди больных острыми гепатитами - 6.6% (Федорова О.Е. и др., 1996). Нередкое обнаружение анти-HEV среди больных острыми вирусными гепатитами подтверждают и наши выборочные данные (Соринсон С.Н., Шкарин В.В., 1995). В наблюдениях итальянских авторов анти-HEV у больных острым гепатитомвыявлялисьв 10.5-11. l%(DeSanctisG.M.etal., 1996;RomanoL.etal., 1996).

При оценке этих материалов приходится учитывать возможность ложноположительных результатов ИФА-индикации. В целях их исключения рекомендуется использовать специально разработанный нейтрализующий тест (Pillot J. et а1., 1995). Допускаюттак же существование близкого по антигенной характеристике непатогенного вируса, дающего перекрестные реакции с HEV (Purcell R..H., 1994). Вместе с тем, полагаем, приведенные данные подтверждают актуальность проблемы HEV-инфекции не только для эндемичных, но и многих других регионов мира.

Патогенез.

Факторы патогенеза развития ГЕ в значительной мере те же, что и ГА (гл. 10). Как и всей группе возбудителей вирусных гепатитов, HEV присуща гепатотропность. Это получило прямое подтверждение при заражении обезьян (Gupta Н. et а1., 1993). Механизм гепатотропизма HEV изучен недостаточно. С учетом энтерального пути заражения, по аналогии с HAV, можно допустить проникновение вируса в печень с портальной кровью.

Имеются основания полагать, что HEV, как и HAV, вызывает цитопатическое действие с развитием прямого вирусного цитолиза гепатоцитов. Во всяком случае иммунопатологические механизмы при HEV-инфекции существенной роли не играют. Вместе с тем, при ГЕ, как и ГА, развивается быстрый иммунный ответ. Образующиеся антитела связывают вирусные частицы и, тем самым, блокируют инфекционный процесс. Маркером развивающегося цитолиза, как и при всех других вирусных гепатитах, является закономерное повышение АлАТ.

После перенесенного ГЕ формируется постинфекционный протективный иммунитет. Однако, в отличие от ГА, он не пожизненный. В эксперименте показана возможность повторного заражения обезьян уже через 6-12 мес после первичной HEV-инфекции (Nanda S.K.. et al. 1996). В гиперэндемичных зонах отмечено, что лица, перенесшие ГЕ, могут вновь заразиться и заболеть при повторных эпидемических вспышках (Uchida Т. et а1., 1994). Этому соответствует и меньшая продолжительность сохранения анти-HEV класса G. Так, по данным экспедиционных исследований Американского центра контроля за болезнями, в Мексике спустя 9 лет после крупной водной вспышки ГЕ среди обследованных реконвалесцентов у 30% анти-HEV уже не обнаруживались (Bell В.Р. et а1., 1996). Как уже было отмечено, анти-HAV после перенесенного ГА циркулируют практически пожизненно.

К нерешенным вопросам патогенеза ГЕ следует отнести, прежде всего, природу избирательной тяжести течения болезни с угрозой летального исхода у беременных женщин, не наблюдающейся при вирусных гепатитах иной этиологии.Такая избирательность свидетельствует о еще не распознанных уникальных свойствах HEV, отсутствующих у других возбудителей гепатитов (Фаворов М.О. и др., 1996). Допускают возможность образования особовирулентного мутанта HEV, вызывающего у беременных женщин извращение иммунного ответа (Koff R.S., 1994). Однако такое предположение требует фактических подтверждений.

Патоморфология печени.

Согласно результатам морфологических исследований биоптатов печени, при ГЕ развиваются в основном такие же изменения, как и при ГА (гл. 10). Каких-либо патогномоничных морфологических признаков не регистрируется. Некробиотический процесс, как правило, ограничивается развитием фокального или пятнистого некроза печени при сохранении основной массы гепатоцитов не поврежденной. Этому соответствует преобладание легких, безжелтушных или стертых желтушных, форм болезни. Реже регистрируется зональный некроз. При развитии тяжелых и фульминантных форм ГЕ, преимущественно у беременных женщин, выявляются признаки обширного мостовидного, субмассивного или массивного некроза печени.

Клиника.

Продолжительность инкубации при ГЕ варьирует в пределах от 2 до 8 недель, чаще составляя 5-6 недель, т.е. несколько большая, чем при ГА. Как и вирусные гепатиты иной этиологии, ГЕ может протекать с клинически манифестными проявлениями и субклинически. Соотношение манифестных и латентных форм в период эпидемических вспышек среди взрослого населения составляет 1:2.9, а среди детей даже 1:13 (UchidaT., 1992). Это в известной мере объясняет особенности возрастной структуры регистрируемой заболеваемости, отчетливое преобладание взрослых, что было отмечено практически при всех эпидемических вспышках ГЕ. Субклинические формы регистрируются и при спорадическом распространении HEV-инфекции (Clayson Е.Т. et al. 1996).

Клинические проявления ГЕ в значительной мере близки ГА, однако имеются и некоторые отличия (Кетиладзе Е.С., 1987). Как и другие вирусные гепатиты, ГЕ может протекать с желтухой и без желтухи. Во время эпидемических вспышек безжелтушные формы регистрируются в 5 и более раз чаще, чем желтушные. Начало болезни может быть острым и постепенным. Появляется и прогрессирует слабость. При желтушных формах преджелтушный период, как и при ГА, преимущественно протекает по диспепсическому типу. Больные отмечают нарушение аппетита, желудочный дискомфорт, чувство тяжести в правом подреберье, нередко возникают тошнота, рвота. В отличие от ГА, у части больных наблюдаются диарея, а иногда и полиартралгия, более характерные для преджелтушной фазы ГВ. Температурная реакция не постоянна. При объективном исследовании отмечают увеличение печени, редко селезенки (реже, чем при ГА). Продолжительность преджелтушного периода 3-7 дней. Как и при вирусных гепатитах иной этиологии появлению желтухи могут предшествовать холурия и ахолия. При ГЕ, в отличие от ГА, улучшение самочувствия больных в фазу появления желтухи не наблюдается. Примерно у 1/5 больных указания на преджелтушные симптомы отсутствуют. Заболевание начинается с появления иктеричности склер и потемнения мочи.

Желтуха большей частью не интенсивная, кратковременная, продолжается не более 1-2 нелель. Наряду с этим иногда регистрируется холестатический вариант болезни с преимущественной продолжительностью желтушного периода и зудом кожи (Wang Y.-J., Lee S-D., 1996). Проявления интоксикации выражены нерезко, часто транзиторны. Закономерно повышается уровень АлАТ, менее постоянны изменения показателей тимоловой пробы. Течение болезни большей частью легкое. Это относится не только к безжелтушным, но и к желтушным формам болезни. Общая продолжительность клинического периода ГЕ не превышает 2-3 недель. В эти же сроки или несколько позже нормализуются показатели АлАТ. Тяжелые формы ГЕ преимущественно возникают у беременных женщин. Вместе с тем, описаны редкие случаи тяжелого и даже фульминантного течения ГЕ у небеременных женщин, особенно при наличии сопутствующей патологии печени (LiangT.J. etal., 1993; AgganvaIR. etal., 1994; NandaS.K. etal., 1994). Допускают, в частности, потенцирующую роль многолетнего использования оральных контрацептивов, содержащих эстрогены (Zijelstra J.G. et а1., 1997).

У подавляющего большинства больных при отсутствии отягощения преморбидного фона (беременность) ГЕ представляет саморазрешающуюся инфекцию. Как и при ГА, болезнь заканчивается выздоровлением, хронизация инфекционного процесса с развитием клинически манифестных или латентных хронических форм ГЕ не наблюдается. Этому соответствуют результаты морфологического контроля с использованием электронно-микроскопических исследований, подтверждающие быструю элиминацию вируса из фекалий (Балаян М.С., Замятина Н.А., 1991). Вместе с тем. имеются указания о преимущественной частоте обнаружения антител к HEV среди больных хроническими гепатитами, в частности аутоиммунным гепатитом (Tsai J.F. et al. 1994; 266 lJiaea il. l UlAltii д Sylvan S. et al., 1995). Однако в таких случаях правильнее предположить микст-гепатит, исключить наличие маркеров возбудителей сывороточных гепатитов.

Течение у беременных женщин.

Избирательная тяжесть течения болезни с угрозой летального исхода у беременных женщин - одна из основных особенностей ГЕ, отличающая его от всех других вирусных гепатитов. Этот признак даже обозначают как "драматический маркер" ГЕ (Фарбер Н.А. и др, 1990; Krawczynski К., 1996). Собственно, уже в эпидемию ГНАНВ в Нью-Дели летальность регистрировалась исключительно у беременных женщин, составив среди них 10.5%. Аналогичные данные были выявлены и при вспышках эпидемического ГНАНВ в других регионах, летальность среди беременных женщин достигала 20%. Вместе с тем, летальность среди других групп заболевших (кроме беременных женщин) не превышала 0.04-0.06% (Фаворов М.О. и др., 1996). Особую опасность представляет ГЕ в поздние сроки беременности (Mishra L., 1992). С каждым следующим триместром тяжесть течения болезни нарастает. Согласно данным T.Uchida ( 1992), в 1-м триместре беременности летальный исход наступил в 1,5% (1 из 63), во 11-м - в 8.5% (2 из 130), в Ш-м -в 21% (39 из 186). Опасность неблагоприятного исхода ГЕ сохраняется и в раннем послеродовом периоде, особенно в первые 3 дня после родов (Фарбер Н.А. и др., 1990).

Тяжелые варианты ГЕ у беременных женщин протекают по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и гепагоцеребральной недостаточности. Как и при особотяжелых вариантах ГВ и ГD (гл. 7, 8), критериями развития массивного (субмассивного) некроза печени служат уменьшение зоны печеночной тупости и появление печеночного запаха. Гепатоцеребральная недостаточность манифестируется бурным нарастанием интоксикации, появлением признаков прекомы) быстро переходящей в кому. Особенностью фульминантного варианта ГЕ считают более частое развитие ДВС-синдрома. Возникают желудочно-кишечные, легочные, носовые кровотечения разной интенсивности. Реальна угроза послеродового маточного кровотечения. Для тяжелого течения ГЕ у беременных женщин характерен усиленный гемолиз, сопровождающийся рано возникающей гемоглобинурией, приводящей к повреждению почечных канальцев с развитием прогрессирующей острой почечной недостаточности. При фульминантной форме ГЕ в ткани печени закономерно обнаруживаются HEV-PHK и HEAg (Lau I.Y. et al., 1995).

При тяжелом течении ГЕ часто происходит самопроизвольное прерывание беременности (выкидыш, преждевременные роды), как правило, сопровождающееся резким ухудшением состояния больных. Установлена прямая корреляция частоты выкидышей и появления признаков фульминантного течения гепатита. ГЕ и беременность оказывают взаимоотягощающее влияние. У беременных женщин с тяжелым течением гепатита вероятность выживания плода и рождения полноценного ребенка в значительной мере снижена. Даже при доношенной беременности часть детей погибает в анте- и интранатальном периоде. Из детей, родившихся живыми, более половины умирает в течение первого месяца жизни (Фарбер Н.А. и др., 1990).

Диагностика.

В клинической и эпидемиологической практике постановка диагноза ГНАНВ до настоящего времени, по-прежнему, требует исключения гепатитов А, В, С, D с обязательной индикацией специфических маркеров вирусов. Принципиально важное значение имеет детально собранный эпидамнез, в частности, так называемый географический анамнез, пребывание в недавнем прошлом в эпидемически неблагополучных регионах. Важна также информация об источниках водоснабжения, соблюдении правят личной гигиены, наличии подобных заболеваний в окружении больного. Из клинических данных учитываются особенности начального периода болезни, наличие гепатомегалии, желтухи. Правда эти данные важны не столько для этиологического диагноза, сколько для выявления синдрома острого гепатита (гл. 1), При заболевании женщин детородного возраста важно уточнить наличие и сроки беременности, определяющие особую необходимость надлежащего контроля. Решающее значение имеют методы специфической диагностики.

Антительные и антигенные маркеры HEV. До недавнего времени возможность специфической диагностики ГЕ ограничивалась иммунно-электронно- микроскопическими исследованиями фекалий больных, в частности, с использованием в качестве вируссодержащего материала экстракта, полученного от волонтера, зараженного эпидемическим ГНАНВ (Балаян М.С. и др., 1983). Только в последние годы удалось создать стандартизованные диагностические тест-системы с использованием синтетических или рекомбинантных пептидов, позволяющих проводить индикацию специфических антител (анти-HEV) в сыворотке крови методом ИФА (Purdy М.А. et aJ.,1992; DeGuzman J. et al., 1994; Mushahwarl. K. et al., 1996; Yarbough P.O. et al., 1996). Раздельное определение анти-НЕУ классов М и G имеет важное значение для разграничения острой фазы болезни и HEV-пастинфекции (Tan D. et а1., 1995). Диагноз ГЕ подтверждает обнаружение в крови анти-HEV IgM. Они появляются позже, чем анти-HAV IgM при ГА (гл. 10), большей частью на 10-12 день болезни, продолжают циркулировать 1-2 мес. Затем после обычно кратковременной фазы "окна" происходит сероконверсия, появляются анти-HEV IgG. Обнаружение суммарных антител без разграничения их класса диагностику острого ГЕ не решает, поскольку может соответствовать HEV-пастинфекции. В условиях динамического наблюдения информативен учет наступающей сероконверсии, сроков исчезновения ранних и появления поздних антител (Nanda S.K. et а1., 1996; Shrestha М.Р. et а1., 1996). Существенное дополнительное значение имеет индикация антигена вируса (HEAg) в фекалиях и биоптатах печени методом иммунофлюоресценции (Lin Z.E. et al., 1991; Lau J.Y. et al., 1995). Использование специфических методов диагностики ГЕ открывает широкие возможности как для диагностики, так и проведения скрининговьгх исследований, важных для учета распространения HEV-инфекции и всестороннего изучения других аспектов проблемы.

Индикация HEV-PHK. При ГЕ, как и ГА, вирусная РНК может быть обнаружена в крови (Lau J.Y. et а1., 1995; Mushahwar I.K. et aL, 1996). В ранние фазы болезни методами ПЦР и молекулярной гибридизации HEV-PHK выявляется у 75% больных (Nanda S.K. et а1., 1995). Может быть обнаружена, в частности, уже в период инкубации (Purcell R.H., 1994). Следовательно, при ГЕ, как это было отмечено и при ГА, т. е. при вирусных гепатитах с энтеральным механизмом заражения, на раннем этапе инфекционного процесса закономерно развивается вирусемия. При ГЕ, как и ГА, описаны постгрансфузионные заражения (Wang С.Н. et а1., 1993; Wang J.-T. et а1., 1994). Таким образом и при ГЕ, индикация вирусной РНК в крови и фекалиях, по крайней мере в раннюю фазу инфекционного процесса, призвана явиться арбитражным методом как диагностики, так и оценки репликативной активности вируса.

Опорные критерии диагностики гепатита Е

· Пребывание в предках инкубации (до 2-х мес) в неблагополучных по ГЕ регионах

· Сведения о потенциа-пно возможной контаминации источников водоснабжения

· Несоблюдение правш личной гигиены

· Указания о подобных заболеваниях в окружении больного

· В отличие от ГА, преимущественно болеют не дети, а взрослые молодого возраста (15-40 лет)

· Преобладание безжелтушных форм

· В пpeджeлтушном периоде, в отличие от ГА, жалобы на боли в суставах

· Отсутствие улучшения самочувствия больного при появлении желтухи

· Увеличение печени без сочетанного увеличения селезенки

· Течение болезни, как правило легкое, с быстрым выздоровлением без угрозы хронизации

· Особая тяжесть течения у беременных женщин (прежде всего в 3 триместре беременности) с развитием фульминантного гепатита с печеночно-почечной недостаточностью, ДВС-синдрома, высокой летальностью

· Повышение АлАТ, чаще нерезко выраженное

· Обнаружение в крови анти-НЕV IgM, а в начачьном периоде болезни и HEV-PHK

· Обнаружение HEAg в фекалиях и биоптатах печени

· Исключение вирусных гепатитов иной этиологии по данным индикации специфических маркеров HAV, HBV, HCV, HDV

Дифференциальный диагноз.

Проводится прежде всего с вирусными гепатитами иной этиологии. Учитываются эпидемиологические (парентеральный анамнез для исключения сывороточных гепатитов), клинические (изменение самочувствия больного при появлении желтухи) и лабореторные (комплекс маркеров HAV, HBV, HCV, HDV) данные. С учетом общности энтерального механизма заражения наибольшее практическое значение имеет дифференциальный диагноз с ГА (иное возрастное распределение преимущественная тяжесть течения у беременных). Как и при всей группе вирусных гепатитов проводится дифференциальный диагноз со всеми другими острыми заболеваниями печени, протекающими с близкими гепатитоподобными клиническими проявлениями (гл. 5, 8,9, 10).

У беременных женщин. При постановке диагноза ГЕ у беременных женщин приходится учитывать возможность тяжелой острой печеночной недостаточности иного происхождения. В акушерской практике широко известен синдром Шихана (H.Sheehan) - острый жировой гепатоз беременных. Его патогенез требует дальнейшего изучения, предполагается зависимость от белкового голодания беременной женщины в связи с приоритетным обеспечением плода. Провоцирующее значение могут иметь приемы тетрациклина, побочное действие которого в значительной мере связано с ожирением печени. Синдром Шихана возникает в Ш-м триместре беременности. Характерно острое начало. Появляются боли в животе, тошнота, повторная рвота, изжога. Возникает и быстро прогрессирует желтуха. Гепатомегалия небольшая) регистрируется без -увеличения селезенки. Характерны внепеченочные знаки жирового гепатоза- сосудистые звездочки, пальмарная эритема. Заболевание осложняется желудочно-кишечным кровотечением. Патология печени протекает с развитием гепатоцеребральной недостаточности, перемежающейся энцефалопатии. Появляются признаки портальной гипертензии (асцит). Может присоединиться острая почечная недостаточность. Характерны гиперлейкоцитоз, выраженные гипопротеинемия, гипопротромбинемия. Ферментные тесты - АлАТ, щелочная фосфатаза - резко повышены. Значительно выражена гипербилирубинемия. Прогноз при синдроме Шихана всегда очень серьезный в связи с угрозой летального исхода. Вместе с тем, при выздоровлении можно прогнозировать благоприятное течение повторной беременности. Дифференциальный диагноз фульминантного ГЕ с синдромом Шихана особо ответственен в связи с разной акушерской тактикой. Данной категории беременных женщин , в отличие от ГЕ, показано кесарево сечение.

Лечение.

Госпитализация выборочная, ее необходимость устанавливается с учетом состояния больных, наличия отягощающих факторов (беременность). Подавляющее большинство больных лечат амбулаторно. Присущее ГЕ циклическое саморазрешающееся течение без угрозы хронизации, как и при ГА, практически исключает необходимость этиотропной противовирусной терапии, в частности, назначения интерферона. Показан ли интерферон при лечении тяжелых и особотяжелых форм ГЕ, в частности у беременных женщин? С позиции общих подходов к лечению тяжелых вирусных инфекций на этот вопрос может быть дан положительный ответ, однако фактических подтверждений он пока не имеет. В гиперэндемичных регионах лечение основной массы больных ГЕ ограничивают методами патогенетической, базисной и неспецифической лекарственной терапии (гл. 3). Выбор программы, как и при ГА, определяется тяжестью течения болезни (гл. 10).

Особенности у беременных женщин. В отличие от вирусных гепатитов иной этиологии, развитие ГЕ у беременных женщин, всегда потенциально прогностически неблагоприятно. Учитывая возможность развития массивного некроза печени и печеночной комы, частое присоединение ДВС-синдрома и острой почечной недостаточности, беременных женщин даже с признаками среднетяжелого, и, тем более, тяжелого течения болезни следует сразу же госпитализировать в отделения (палаты) интенсивной терапии. Это особенно важно на П и Ш триместрах беременно Соринсон С.Н. 7^0 сти. При этом реализуется комплексная программа интенсивной терапии, принятая при фульминантных формах вирусных гепатитов (гл. 7). При фульминантном ГЕ первостепенное значение приобретают мероприятия, направленные на коррекцию геморрагического синдрома.

Акушерская тактика. Существенной особенностью наблюдения и лечения беременных женщин, больных ГЕ, является обязательное участие акушера в целях обеспечения контроля за течением беременности и уточнения акушерской тактики (Mishra L., 1992). При этом основную задачу видят в возможном сохранении беременности, предупреждении выкидыша и преждевременных родов. Начало родовой деятельности может резко усугубить тяжесть течения гепатита и его исход.

При тяжелом течении ГЕ в целях сохранения беременности важное значение придают практически перманентному соблюдению постельного режима. При появлении признаков угрожающего выкидыша (боли внизу живота, боли в пояснице) рекомендуют папаверин, но-шпу, метацин, оксибутират натрия, сернокислую магнезию. В целях ослабления тонуса матки могут быть использованы препараты группы токолитиков - партусистен, сальбуларт и др. При начавшемся выкидыше и в родах важное значение придают обеспечению полноценного обезболивания (Фарбер Н.А. и др., 1990). Искусственное прерывание беременности в соответствующие сроки, если на этом настаивает женщина, может быть разрешено только при легком, неосложненном течении ГЕ, причем не в острую фазу болезни, а при достижении стабильной реконвалесценции.

Профилактика.

Основное значение имеют санитарные мероприятия, исключающие возможность фекального загрязнения рек и других источников водоснабжения, и обеспечение контроля за обеззараживанием воды. Важная роль в гиперэндемичных зонах принадлежит санитарно-просветительной работе, внедрению правил личной гигиены. Наиболее существенные перспективы связывают с недавно разработанной, но пока еще не лицензированной рекомбинантной вакциной против HEV (Purcell R.H., 1996). Это стало возможным, с одной стороны, в связи с тем, что у реконвалесцентов ГЕ вырабатываются вируснейтрализующие антитела, с другой - малой вариабельностью генома HEV (Shikata Т., 1994; Uchida Т. et aL, 1994). Испытание вакцины на чувствительных к HEV обезьянах подтвердило ее высокий и устойчивый защитный эффект (Nanda S.K. et al. 1996). Проведение массовой иммунизации населения в неблагополучных регионах с эпидемическим и высоким спорадическим распространением HEV-инфекции, а также лиц, выезжающих в эти районы, будет способствовать резкому снижению заболеваемости ГЕ.