статья размещена в номере 3 за февраль 2008 года, на стр. 72

Роль урсодезоксихолевой кислоты в терапии пациентов с HCV-инфекций

В мире насчитывается более 170 млн человек, инфицированных вирусом гепатита С, ежегодно их число увеличивается на 3-4 млн. По данным экспертов, гепатит С ежегодно становится причиной смерти 250-350 тыс. человек во всем мире от цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Британская статистика располагает данными о наличии в стране 285 тыс. инфицированных этим вирусом, при этом ежегодно диагностируется около 9000 новых случаев заболевания. Количество носителей вируса гепатита С в США составляет 4 млн человек, а по некоторым данным, достигает 5-6 млн. По оценкам экспертов, в ближайшие 20 лет ежегодный показатель смертности вследствие гепатита С увеличится в 3 раза. Уже сейчас терминальные стадии гепатита С – основное показание к трансплантации печени.

Увеличение количества пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, делает все более актуальными для современной медицины проблемы терапии данного заболевания. С момента открытия вируса гепатита С в 1989 г. терапия этого заболевания интерфероном была признана оптимальным терапевтическим подходом, приводящим к элиминации возбудителя. Введение схемы комбинированного лечения, сочетающей пегилированный интерферон (пег-интерферон) и рибавирин, существенно улучшило эффективность терапии и частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. Однако в случае хронического гепатита С (ХГС), вызванного генотипом вируса 1b, устойчивого вирусологического ответа удается добиться только у 50% больных. Это, а также противопоказания к применению стандартной терапии, ее отмена в связи с гематологическими и другими осложнениями вынуждают ученных к поиску альтернативных способов лечения пациентов, у которых терапевтический ответ на комбинацию пег-интерферон+рибавирин не достигнут.
В исследовании, недавно проведенном группой ученых под руководством Masao Omata, урсодезоксихолевую кислоту (УДХК*) рассматривали как возможный препарат для лечения пациентов, у которых не достигнут ответ на стандартную терапию.
УДХК – гидрофильный стереоизомер хенодезоксихолевой кислоты, который был впервые использован для растворения холестериновых желчных камней и вскоре после этого стал применяться для лечения первичного билиарного цирроза. В 1985 г. Leuschner и соавт. сообщили о снижении уровня аминотрансфераз в плазме крови пациентов с серонегативным гепатитом В, получавших УДХК в связи с сопутствующей желчнокаменной болезнью.
Данные о снижении активности АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) на 25,5-26% у пациентов с ХГС получены еще в 1994 г., когда Takano и соавт. обнародовали результаты рандомизированного контролируемого исследования о применении УДХК в терапии пациентов с хроническим гепатитом С. И хотя влияние УДХК на прогрессирование фиброза не было доказано, к настоящему моменту установлена взаимосвязь между уровнем АЛТ в плазме крови и темпами прогрессирования фиброза. Это дает основания предполагать, что снижение концентрации АЛТ в плазме крови является серологическим маркером, отражающим снижение темпов фиброгенеза. Целью работы исследовательской группы Masao Omata стал поиск эффективной дозы УДХК в терапии пациентов с ХГС.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании приняли участие 596 пациентов с позитивным результатом теста на HCV-РНК, у которых ранее не достигнут устойчивый вирусологический ответ после терапии интерфероном в сочетании с рибавирином. Все участники были в возрасте от 20 лет и старше, прошли 8-недельное наблюдение, исключавшее применение каких-либо препаратов, влияющих на функцию печени или воздействующих на метаболизм УДХК. Одним из критериев исключения являлся менее чем 20-недельный интервал после противовирусной терапии, приема стероидов, иммуносупрессивных препаратов. Критерием включения пациентов в исследование стал уровень АЛТ от 61 МЕ/л и выше, сохраняющийся на протяжении 4-недельного периода наблюдения, предшествующего лечению УДХК.
После 8-недельного периода наблюдения участники в течение 24 нед получали препарат УДХК перорально согласно проведенной рандомизации. 199 больных получали 150 мг/сут действующего вещества, 200 – 600 мг/сут и 197 – 900 мг/сут. Безопасность оценивали у всех пациентов, включенных в исследование. Эффективность изучали у 586 участников (195 – 150 мг/сут, 198 – 600 мг/сут, 193 – 900 мг/сут), за исключением 10 человек, для которых отсутствовала достаточная база данных. По истечении 24 нед 392 пациента продолжили прием препарата с целью оценить его долгосрочный эффект.
Анализ крови проводили каждые 4 нед с начала периода наблюдения до окончания получения препаратов. Уровень АЛТ в плазме крови оценивали как первичную конечную точку. Уровень АСТ и ГГТ принят в качестве вторичной конечной точки. Анализ проводили по обычной методике. Последнее обследование включало определение количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, уровень AЛT, AСT, ГГТ, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, общего белка, альбумина, холинэстеразы, общего и прямого билирубина, общего холестерина, азота мочевины крови, креатинина, содержания электролитов (табл.).

Изменение уровней АЛТ, АСТ, ГГТ в ответ на терапию УДХК, как видно из представленных данных, было более значительным у получавших препарат в дозе 600 и 900 мг/сут. Различия в изменениях АЛТ и АСТ между группами, принимавшими большие дозы УДХК, оказались статистически незначимыми, а изменение ГГТ было существенней в случае приема максимальной дозы. Средние изменения АЛТ по результатам последнего обследования составили –15,3% (150 мг/сут), –29,2% (600 мг/сут) и –36,2% (900 мг/сут).

В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы.
• УДХК, которая и ранее (до открытия возбудителя гепатита С) использовалась в ряде стран в комплексной терапии так называемого гепатита не-А не-В с целью коррекции биохимических показателей, обеспечивает оптимальные результаты в дозе 600 мг/сут. При этом удается добиться снижения значений ГГТ на 40,5%, АЛТ – на 26,0%.
• Наибольшие изменения наблюдались у пациентов с ХГС и морфологическими изменениями билиарного тракта. Эти данные подтвердили, что УДХК воздействует на билиарную систему больных с ХГС, нормализуя желчеобразование.
• Механизм действия, лежащий в основе продемонстрированных эффектов, связан со способностью УДХК снижать цитотоксическое влияние гидрофобных желчных кислот, стимулировать гепатобилиарную секрецию и антиапоптоз.
Преимущества более длительного применения УДХК (свыше 24 нед) в проведенном исследовании не установлены.
В заключение следует отметить, что течение ХГС у пациентов с нормальным уровнем аминотрансфераз в плазме крови характеризуется меньшими темпами развития фиброза и низкой распространенностью гепатоцеллюлярной карциномы. Анализ имеющейся исследовательской базы показал, что риск развития гепатоцеллюлярной карциномы после терапии интерфероном, не обеспечившей устойчивого вирусологического ответа, у пациентов с нормальным уровнем АЛТ составил 0,26, у больных с умеренным подъемом (менее чем в два раза превышающим референтное значение) – 0,36, а с высокими показателями АЛТ – 0,91. Возможно, УДХК, снижая уровень АЛТ, уменьшает вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы – одного из наиболее грозных осложнений ХГС.

* Оригинальный препарат УДХК представлен в Украине под брендом Урсофальк®.

Подготовила Юлия Пасечник

статья размещена в номере 3 за февраль 2008 года, на стр. 72